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Jun 21, 2023

Transizione di fase e assemblaggio complesso di rimodellamento sono importanti per la SS18

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2724 (2022) Cita questo articolo 2758 Accessi 4 Citazioni 1 Altmetric Metrics dettagli L'oncoproteina SS18-SSX è un segno distintivo dei sarcomi sinoviali. Tuttavia,

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2724 (2022) Citare questo articolo

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L'oncoproteina SS18-SSX è un segno distintivo dei sarcomi sinoviali. Tuttavia, come parte della proteina di fusione SS18-SSX, la funzione di SS18 rimane poco chiara. Qui, descriviamo le strutture dei sottocomplessi SS18/BRG1 umani e SNF11/SNF2 del lievito. Entrambi i sottocomplessi si assemblano in eterodimeri che condividono una conformazione simile, suggerendo che SNF11 potrebbe essere un omologo di SS18 nei complessi di rimodellamento della cromatina. È importante sottolineare che il nostro studio mostra che l'autoassociazione della regione intrinsecamente disordinata, dominio QPGY, porta alla separazione di fase liquido-liquido (LLPS) di SS18 o SS18-SSX e al successivo reclutamento di BRG1 in condensati separati da fasi. Inoltre, i nostri risultati mostrano che i residui di tirosina nel dominio QPGY svolgono un ruolo decisivo nell'LLPS di SS18 o SS18-SSX. Le perturbazioni del legame di SS18-SSX LLPS o SS18-SSX a BRG1 compromettono la trasformazione delle cellule NIH3T3 da parte di SS18-SSX. I nostri dati dimostrano che sia LLPS che l'assemblaggio in rimodellatori della cromatina contribuiscono all'attività oncogenica di SS18-SSX nei sarcomi sinoviali.

Il sarcoma sinoviale (SyS) è una neoplasia maligna che rappresenta il 10-20% di tutti i tumori dei tessuti molli con una prognosi sfavorevole nei giovani adulti1. La caratteristica genetica distintiva della SyS è la traslocazione cromosomica ricorrente e specifica, t(X;18)(p11.2;q11.2), in cui il gene SS18 sul cromosoma 18 è fuso con uno dei tre geni strettamente correlati sul cromosoma 18 Cromosoma X, SSX1, SSX2 e raramente SSX42,3,4, risultando in una fusione del gene in-frame SS18-SSX. Questa notevole traslocazione è presente praticamente nel 100% dei sarcomi sinoviali e spesso rappresenta l'unica aberrazione citogenetica1. A differenza delle traslocazioni convenzionali in altri sarcomi dei tessuti molli, la proteina oncofusionale SS18-SSX è priva di un dominio di legame al DNA e si ritiene che eserciti la sua attività combinandosi con altri modificatori della cromatina5.

Il complesso di rimodellamento della cromatina dipendente dall'ATP BAF, noto anche come complesso SWI/SNF dei mammiferi, è un rimodellatore multi-subunità ed è fondamentale per la regolazione dell'espressione genica e la programmazione dello sviluppo. L'errata regolazione del complesso BAF porta a disturbi neurologici e tumori maligni nell'uomo6. Inoltre, SS18, come parte della chimera SS18-SSX, è una subunità integrale del complesso canonico BAF (CBAF) legandosi al complesso CBAF attraverso l'interazione con la subunità catalitica BRG1 o BRM7,8,9,10. L'architettura recentemente ottenuta del complesso CBAF umano ha fornito alcune informazioni strutturali sull'assemblaggio del complesso e sul rimodellamento della cromatina, tuttavia, le informazioni strutturali su SS18 nel complesso CBAF assemblato sono limitate11,12. In particolare, è specifico del SyS che la competizione tra SS18 e SS18-SSX per l'assemblaggio all'interno del complesso CBAF porta a un complesso biochimicamente aberrante e quindi interrompe l'espressione genica13,14.

È stato riportato che la delezione degli aminoacidi N-terminali 181 dell'oncoproteina SS18-SSX1 provoca la perdita della sua attività trasformante15. Questa osservazione, insieme ai risultati che mostrano che la sovraespressione di SS18 o SSX da sola non genera tumori, implica che entrambi i partner di SS18-SSX svolgono un ruolo importante nella sarcomagenesi sinoviale13,15. Inoltre, SS18 o SS18-SSX presenta un dominio di sequenza a bassa complessità (LCD), ricco di glutammina, prolina, glicina e tirosina (il dominio QPGY) ed è importante per l'attività trascrizionale15,16. In particolare, è stato segnalato che gli LCD intrinsecamente disordinati della famiglia di proteine ​​oncofusionali FUS/EWS/TAF15 (FET) comportano la formazione di condensati proteici dinamici attraverso un processo fisico noto come separazione di fase liquido-liquido (LLPS) che controlla la trascrizione genica17,18,19 . Collettivamente, è di grande importanza testare il ruolo di SS18 nell'oncofusione SS18-SSX1 attraverso il suo legame al complesso CBAF o al dominio QPGY nella comparsa e nello sviluppo di SyS. In questo studio, riportiamo le strutture cristalline dell'eterodimero umano SS18/BRG1 derivato dal complesso CBAF dei mammiferi e dell'eterodimero SNF11/SNF2 di lievito derivato dal complesso SWI/SNF di S. cerevisiae, con una risoluzione di 2,39 e 2,15 Å, rispettivamente. Inoltre, i nostri risultati rivelano che l'LCD di SS18 o SS18-SSX (dominio QPGY) può portare a LLPS attraverso l'autoassociazione mediata dai residui di tirosina. Il nostro studio suggerisce che la separazione di fase di SS18-SSX e il legame di SS18-SSX al complesso di rimodellamento della cromatina sono importanti per l'attività di trasformazione dell'oncoproteina SS18-SSX.