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Jun 23, 2023

Flessibilità conformazionale nella neutralizzazione della SARS

Communications Biology volume 5, numero articolo: 789 (2022) Cita questo articolo 23k accessi 2 citazioni 775 dettagli sulle metriche alternative Poiché nuove varianti di SARS-CoV-2 continuano a emergere, è importante

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 789 (2022) Citare questo articolo

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Poiché nuove varianti di SARS-CoV-2 continuano ad emergere, è importante valutare le capacità di neutralizzazione incrociata degli anticorpi naturalmente provocati durante l’infezione da SARS-CoV-2 di tipo selvaggio. Nel presente studio, valutiamo l’attività di nove anticorpi monoclonali (mAb) anti-SARS-CoV-2, precedentemente isolati da donatori convalescenti infetti dal ceppo Wuhan-Hu-1, contro le varianti SARS-CoV-2 di interesse ( COV) Alfa, Beta, Gamma, Delta e Omicron. Testando una serie di proteine ​​​​mutate del dominio di legame del recettore del recettore (RBD), proteine ​​​​di picco espresse dalle cellule dai COV e neutralizzazione dei COV SARS-CoV-2 come pseudovirus o come virus autentici in coltura, mostriamo che i mAbs diretti contro il Il sito di legame ACE2 (ACE2b) è più sensibile all'evoluzione virale rispetto ai mAb anti-RBD non ACE2b, due dei quali mantengono la loro potenza contro tutti i COV testati. Nella seconda parte del nostro studio, riveliamo i meccanismi di neutralizzazione ad alta risoluzione molecolare di due mAbs neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 mediante caratterizzazione strutturale. Risolviamo le strutture del mAb TAU-2303 di ACE2bs neutralizzante delta con il trimero di picco SARS-CoV-2 e RBD a risoluzioni di 4,5 Å e 2,42 Å, rispettivamente, rivelando una modalità di legame simile a quella tra RBD e ACE2. Inoltre, forniamo cinque strutture aggiuntive (a risoluzioni di 4,7 Å, 7,3 Å, 6,4 Å, 3,3 Å e 6,1 Å) di un secondo anticorpo, TAU-2212, complessato con il trimero di picco SARS-CoV-2. TAU-2212 lega un epitopo esclusivamente quaternario e mostra una modalità di neutralizzazione unica e flessibile che prevede la transizione tra cinque diverse conformazioni, con entrambi i bracci dell'anticorpo reclutati per il collegamento incrociato delle subunità RBD intra e inter-spike. Il nostro studio fornisce un’ulteriore comprensione meccanicistica su come gli anticorpi neutralizzano la SARS-CoV-2 e le sue varianti emergenti e fornisce approfondimenti sulla probabilità di reinfezione.

Entro 2 anni dalla comparsa del SARS Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nella provincia di Wuhan, il ceppo virale originale è stato completamente sostituito da varianti più trasmissibili, con Omicron emergente come l’ultima variante preoccupante (VOC). In considerazione dei tassi inaspettatamente rapidi di evoluzione virale, è importante stimare il grado di reattività crociata degli anticorpi neutralizzanti provocati naturalmente in seguito all’infezione con il ceppo selvaggio originale (Wuhan-Hu-1) con virus circolanti, presenti e futuri. COV. Ciò è particolarmente rilevante considerando i recenti rapporti secondo cui la vaccinazione fornisce una protezione notevolmente inferiore contro le varianti SARS-CoV-2 rispetto al ceppo originale1,2,3.

La risposta anticorpale SARS-CoV-2 è stata profilata a livello di sequenza, strutturale e meccanicistico clonando e caratterizzando anticorpi monoclonali (mAb) da donatori convalescenti infetti da Wuhan-Hu-14,5,6,7,8,9. Tuttavia, con l’emergere delle varianti, molti di questi mAb, alcuni dei quali sono stati approvati per il trattamento dei pazienti affetti da COVID-1910,11,12, sono diventati inefficaci13,14,15, mentre altri mantengono l’attività16. Ciò indica che alcuni anticorpi provocati dall’infezione sono più sensibili alla variazione di altri e che dovrebbe essere considerata l’ampiezza della specificità dell’anticorpo, e non solo la potenza. È quindi necessaria un’indagine più precisa sulle basi meccanicistiche e funzionali della neutralizzazione degli anticorpi SARS-CoV-2 per prevedere l’effetto che le modifiche virali avranno sull’attività degli anticorpi e per stimare il grado di protezione dalla reinfezione da SARS-CoV-2 e dall’infezione rivoluzionaria. . Inoltre, lo studio del riconoscimento molecolare degli anticorpi neutralizzanti naturali nel contesto dei virus eterologhi può rivelare siti con una minore tendenza alla variazione.

Abbiamo precedentemente identificato un pannello di anticorpi neutralizzanti la SARS-CoV-2 derivati ​​da due sopravvissuti al COVID-19 che furono infettati in Israele nel marzo 2020, probabilmente con il ceppo Wuhan-Hu-19. Sette di questi mAbs (TAU-1109, -1145, -2189, -2212, -2230, -2303 e -2310) hanno mostrato una potente attività neutralizzante SARS-CoV-2, mentre l'attività di altri due (TAU-1115 e TAU -2220) era meno potente. Tutti i mAb, tranne uno, legano il dominio di legame del recettore solubile (RBD) e lo stimolano con alta affinità. L'eccezione, TAU-2212, che è uno dei mAb neutralizzanti più potenti, si lega a una superficie conformazionale sconosciuta e il legame può essere rilevato solo quando la proteina spike viene espressa su particelle o cellule virali. Pur mostrando attività neutralizzante contro il ceppo Wuhan-Hu-1, la reattività crociata di questi mAb con i COV SARS-CoV-2 non è nota.